U ludzi zapłodnione jajo nie jest gwarancją sukcesu reprodukcyjnego. Większość zarodków przestaje się rozwijać i ginie w ciągu kilku dni od zapłodnienia, zwykle dlatego, że mają nieprawidłową liczbę chromosomów. Teraz naukowcy z Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons odkryli, że większość z tych błędów wynika ze spontanicznych błędów w replikacji DNA w najwcześniejszej fazie podziału komórki.

Odkrycia te zapewniają nowy wgląd w podstawową biologię reprodukcji człowieka i w dłuższej perspektywie mogą prowadzić do poprawy wskaźnika sukcesu zapłodnienia in vitro (IVF). Badanie zostało opublikowane online 19 lipca w czasopiśmie Cell.

Trudne zadanie dla wczesnych embrionów

Około 24 godziny po zapłodnieniu ludzkiego jaja rozpoczyna się proces podziału komórek. Podczas podziału komórki cały genom – 46 chromosomów zawierających ponad 3 miliardy par zasad DNA – musi zostać wiernie zduplikowany. Zduplikowane zestawy chromosomów muszą być następnie rozdzielone, aby każda komórka potomna otrzymała kompletny zestaw.

W wielu ludzkich embrionach stworzonych do IVF, coś idzie nie tak i niektóre komórki w embrionie mają zbyt mało lub zbyt wiele chromosomów.

„Powielanie genomu to trudne zadanie dla wczesnego embrionu” – mówi prowadzący badania dr Dieter Egli, profesor nadzwyczajny biologii komórki rozwojowej (w pediatrii) na Uniwersytecie Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons.

Naukowcy od dawna teoretyzowali, że błędy występują podczas ostatniej fazy podziału komórki, kiedy to zduplikowane zestawy chromosomów rozdzielają się na dwie identyczne komórki córki. Większość z tych niepowodzeń przypisywano problemom z wrzecionem mikrotubulowym, aparatem, który rozciąga dwa zestawy chromosomów.

Jednak badania Egli’ego wykazały, że nieprawidłowości chromosomalne wynikają z błędów, które pojawiają się znacznie wcześniej w procesie podziału komórki, kiedy genomowe DNA jest powielane. Jeśli DNA nie jest dokładnie kopiowane, jak wynika z jego badań, wrzeciono działa nieprawidłowo i umieszcza niewłaściwą liczbę chromosomów w każdej komórce potomnej. Kiedy duplikacja DNA jest nieprawidłowa, wrzeciono nie funkcjonuje normalnie. „To w dużej mierze zostało przeoczone w poprzednich badaniach — bo dlaczego zarodek miałby pozwolić na naruszenie integralności genomu, skoro jest to tak krytyczny wymóg dla normalnego rozwoju?” mówi Egli.

Chociaż badania przeprowadzono z embrionami stworzonymi w szalce Petriego — w tym od osób poddanych IVF i dawców jaj, którzy nie starali się o leczenie niepłodności — te same problemy mogą przyczynić się do niepowodzenia embrionów stworzonych w naturalnej reprodukcji człowieka.

Wskazówki dotyczące źródła błędów w DNA

Źródłem błędów w kopiowaniu DNA w zarodkach wydają się być przeszkody w podwójnej helisie DNA. Choć dokładna przyczyna tych przeszkód nie jest jeszcze znana, powodują one wstrzymanie lub nawet zatrzymanie powielania DNA, co skutkuje pęknięciem DNA i nieprawidłową liczbą chromosomów.

Spontaniczne błędy DNA mogą wystąpić już w pierwszym cyklu podziału komórek w ludzkich embrionach, stwierdzili badacze, a także w kolejnych podziałach komórkowych. Jeśli zbyt wiele komórek we wczesnym zarodku jest dotkniętych nieprawidłowościami chromosomowymi, zarodek nie może się dalej rozwijać.

IVF

Większość ludzkich embrionów stworzonych do IVF przestaje się rozwijać w ciągu kilku dni po zapłodnieniu. Ta nieefektywność rozwoju człowieka jest przeszkodą w skutecznym leczeniu niepłodności.

„Wiele kobiet poddanych leczeniu niepłodności wymaga wielu cykli IVF, aby zajść w ciążę, a niektóre nigdy nie zachodzą w ciążę w ogóle. Jest to nie tylko ogromnie kosztowne, ale także emocjonalnie obciążające” – mówi Jenna Turocy, MD, specjalista ds. płodności w Columbia University Fertility Center i współautorka badania.

Naukowcy planują dodatkowe badania nad uszkodzeniami DNA podczas replikacji w nadziei na zrozumienie normalnych i powodujących choroby wariantów w linii zarodkowej człowieka. W dłuższej perspektywie badania te mogą doprowadzić do opracowania metod zmniejszających ryzyko wystąpienia nieprawidłowości genetycznych i utraty zarodków przez pacjentów poddawanych IVF.

Więcej informacji

Badanie nosi tytuł: „Stres replikacyjny upośledza segregację chromosomów i rozwój preimplantacyjny w ludzkich zarodkach.”

Pozostali współpracownicy (wszyscy Columbia, chyba że zaznaczono) to: Katherine L. PalmerolaSelma Amrane, Alejandro De Los Angeles, Shuangyi Xu, Ning Wang, Joao de Pinho, Michael V. Zuccaro, Angelo Taglialatela, Dashiell J. Massey (Columbia i Cornell University), Alex Robles, Anisa Subbiah, Bob Prosser, Rogerio Lobo, Alberto Ciccia, Amnon Koren (Cornell) i Timour Baslan (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).

Badania te były wspierane przez nagrodę NYSCF-Robertson Stem Cell Investigator oraz granty od United States-Israel Binational Science Foundation, Columbia Stem Cell Initiative, American Society for Reproductive Medicine, John M. Driscoll Jr. Children’s Fund Scholarship oraz przez Russell Berrie Foundation Program in Cellular Therapies.

Dieter Egli jest członkiem kolegium redakcyjnego Cell.

Źródło: Columbia University Irving Medical Center