Podawanie kombinacji inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych relatlimabu i niwolumabu pacjentom z czerniakiem w stadium III przed operacją było bezpieczne i całkowicie usunęło wszystkie żywe guzy u 57% pacjentów w badaniu II fazy, jak donoszą naukowcy z The University of Texas MD Anderson Cancer Center na łamach Nature.

Oprócz spełnienia pierwotnego punktu końcowego, jakim była patologiczna odpowiedź całkowita (pCR), ogólny wskaźnik odpowiedzi patologicznej (do 50% żywego guza pozostałego w momencie operacji) wyniósł 70%. U żadnego pacjenta nie wystąpiły zdarzenia niepożądane 3 lub 4 stopnia związane z układem immunologicznym (IRAEs) w ustawieniu neoadjuwantowym (przed operacją) lub potwierdzone opóźnienia chirurgiczne związane z toksycznością.

„W przypadku czerniaka w stadium klinicznym III ryzyko, że rak powróci po operacji może wynosić nawet 50%. Jednym z celów immunoterapii neoadjuwantowej jest zmniejszenie szansy na nawrót poprzez ocenę zabiegów we wcześniejszym stadium, operowalnej choroby, które okazały się skuteczne w przypadku czerniaka w stadium IV” – powiedział główny/korespondencyjny autor Rodabe Amaria, M.D., profesor nadzwyczajny onkologii medycznej czerniaka. „Nasze wyniki wspierają połączenie relatlimabu i niwolumabu jako bezpieczną i skuteczną opcję leczenia w ustawieniu neoadjuwantowym dla czerniaka w stadium III”.

Relatlimab to nowatorski inhibitor punktów kontrolnych układu odpornościowego, który blokuje LAG-3, znajdujący się na powierzchni komórek T i często ulegający upregulacji w czerniaku. Niwolumab jest inhibitorem PD-1. Food and Drug Administration zatwierdziła tę samą kombinację dla czerniaka w stadium IV w marcu 2022 roku na podstawie wyników badania RELATIVITY-047, zgłoszonych przez MD Anderson w New England Journal of Medicine w styczniu 2022 roku.

Dane te opierają się również na ostatnich zachęcających wynikach dla pojedynczej neoadjuwantowej immunoterapii przedstawionych przez MD Anderson na kongresie Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO) w 2022 roku dla czerniaka w stadium III-IV i raka płaskonabłonkowego skóry w stadium II-IV.

W badaniu wzięło udział 30 pacjentów z MD Anderson i Memorial Sloan Kettering Cancer Center, którzy otrzymali dwie dawki neoadjuwantowego relatlimabu i niwolumabu, a następnie operację i 10 dawek tego samego połączenia w ustawieniu adjuwantowym. Jeden pacjent rozwinął przerzut do mózgu podczas terapii neoadjuwantowej i nie przeszedł do operacji. Mediana wieku pacjentów wynosiła 60 lat, a 63% pacjentów było mężczyznami.

Po medianie 24,4 miesiąca obserwacji u 29 pacjentów, którzy zostali poddani operacji, wskaźnik przeżycia wolnego od nawrotu choroby (RFS) wyniósł 97% w ciągu jednego roku i 82% w ciągu dwóch lat. Wskaźniki RFS były najwyższe u pacjentów z pCR: 100% w ciągu jednego roku i 91% w ciągu dwóch lat, w porównaniu z 92% i 69% u pacjentów bez pCR. Jedno- i dwuletnie przeżycie całkowite dla wszystkich chorych wynosiło odpowiednio 93% i 88%.

Podczas ośmiu tygodni leczenia neoadjuwantowego nie wystąpiły żadne IRAE stopnia 3 lub 4. Operacja jednego pacjenta została opóźniona z powodu bezobjawowego zapalenia mięśnia sercowego, które uznano za niezwiązane z leczeniem. Podczas leczenia adiuwantowego u 26% chorych wystąpiły IRAE stopnia 3 lub 4, przy czym wtórna niedoczynność nadnerczy i podwyższone enzymy wątrobowe były dwoma najczęstszymi działaniami niepożądanymi.

Wyniki są korzystne w odniesieniu do dwóch wcześniejszych ramion badań, w których oceniano niwolumab samodzielnie lub w połączeniu z inhibitorem punktu kontrolnego CTLA-4 ipilimumabem. Wyniki te, zgłoszone przez Amarię i współpracowników w Nature Medicine w 2018 roku, wykazały odsetek pCR na poziomie 45%, przy czym w ramieniu kombinacji 73% pacjentów doświadczyło działań niepożądanych 3 stopnia. W ramieniu monoterapii niwolumabem osiągnięto wskaźnik pCR na poziomie 25%, przy czym 8% pacjentów doświadczyło działań niepożądanych 3 stopnia. Wysoki wskaźnik toksyczności doprowadził do wczesnego zamknięcia poprzedniego badania.

„Jesteśmy bardzo zadowoleni, że połączenie relatlimabu i niwolumabu zbalansowało bezpieczeństwo i skuteczność, a także nie spowodowało opóźnienia operacji” – powiedział Amaria. „Chcemy zapewnić pacjentom opcję leczenia, która pomoże zmniejszyć ryzyko powrotu ich raka po operacji. Nasze dane uzupełniają wyniki badania RELATIVITY-047 i dostarczają kolejnych dowodów na poparcie stosowania tego połączenia w czerniaku.”

Badania translacyjne próbek krwi i tkanek wykazały, że większa obecność komórek odpornościowych w linii podstawowej i spadki makrofagów M2 podczas leczenia były związane z odpowiedzią patologiczną. Odpowiedź patologiczna nie była skorelowana z poziomami LGD-3 i PD-1 w próbkach guza wyjściowego. Potrzebna jest dalsza obserwacja, aby określić wpływ na całkowite przeżycie i biomarkery odpowiedzi.

Badanie zostało sfinansowane przez firmę Bristol Myers Squibb (BMS). Amaria pracowała w charakterze konsultanta/doradcy dla firmy BMS i otrzymała od niej wsparcie badawcze/grantowe. W MD Anderson autorami byli: współprowadząca badanie Elizabeth Burton oraz współseniorzy: Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., Jennifer Wargo, M.D. i Hussein Tawbi, M.D., Ph.D.

Źródło: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center